Sandro D’Onofrio begann mit sechs Jahren bei Ida Mannatrizio mit dem Klavierspiel, setzte sein Studium dann bei Eke Mendez und Nora Doallo fort und schloss es mit dem Diplom des Konservatoriums S. Cecilia in Rom ab. Seit der Begegnung mit dem argentinischen Geiger Alberto Lysy widmete er sich dem kammermusikalischen Repertoire in Zusammenarbeit mit der «Camerata Lysy», ein Genre, mit dem er sich in der Folge auch zusammen mit Musikern wie Sandor Vegh, Bruno Giuranna und Riccardo Brengola auseinandersetzte. Mit Riccardo Brengola besuchte er die Kurse der Accademia S. Cecilia in Rom und studierte ausserdem bei Jakob Gimpel, Eduardo Vercelli, Aldo Ciccolini, M.J. Pires und A. Weissenberg. Er tritt in Europa, den Vereinigten Staaten und im Fernen Osten auf, hält Seminare ab und hat diverse Radio- und Plattenaufnahmen eingespielt. Seit vielen Jahren ist er neben seiner regen Konzerttätigkeit Dozent für Klavier und Kammermusik am Conservatorio della Svizzera italiana in Lugano.